전립선 암의 주요 약점을 표적으로하는 실험 약물
미국과 전 세계의 많은 남성들이 전립선 암 진단에 직면하고 있으며, 어떤 경우에는 재발하는 종양이 치료에 반응하지 않을 정도로 회복력이 강합니다. 새로운 연구에서 이러한 완고한 종양을 파괴하는 이유와 잠재적 인 방법을 발견했을 수 있습니다.
국립 암 연구소 (NCI)는 2018 년에 164,690 명이 전립선 암 진단을받을 것으로 추정합니다.
그들은 남성의 11 % 이상이 일생 동안 어느 시점에서이 진단을받을 것이라고 제안합니다.
전립선 암 치료에는 방사선 요법, 호르몬 요법 및 화학 요법이 포함될 수 있습니다.
그러나 불행히도 많은 경우 초기 치료 후 재발하는 종양은 치료에 거의 반응하지 않게됩니다.
획기적인 연구에서 샌프란시스코 캘리포니아 대학 (UCSF)의 과학자들은 일부 전립선 암을 탄력적으로 만드는 요인을 정확히 찾아 냈을뿐만 아니라 이러한 방어를 중화하고 종양을 제거 할 수있는 실험 약물도 확인했습니다.
선임 연구 저자 인 Davide Ruggero는“우리는 암세포가 단백질 합성에 '중독'되어 고속 성장에 대한 필요성을 부추 기는 것을 배웠지 만이 의존도 역시 문제입니다. 너무 많은 단백질 합성이 독성이 될 수 있습니다. ”
"우리는 암세포가 중독을 통제 할 수 있도록하는 분자 제한을 발견했으며 이러한 제한을 제거하면 단백질에 대한 자체 탐욕의 압력으로 빠르게 소실된다는 것을 보여주었습니다."
연구원의 연구 결과는 저널에 게재되었습니다. 과학 중개 의학.
공격적인 형태는 단백질 합성을 제어합니다.
Ruggero와 다른 연구자들이 주도한 이전 연구에 따르면 수많은 유형의 암이 단백질에 "연결"되어 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 여기에는 높은 단백질 합성 속도를 촉진하는 유전 적 돌연변이가 포함되어 있습니다. 과학자는 이러한 과잉이 실제로 세포 사멸 과정을 시작할 수 있다고 설명합니다.
이것은 세포 스트레스 반응의 일부로, 즉각적인 환경에서 스트레스 요인에 노출 된 결과로 세포에서 발생하는 모든 변화를 포함합니다.
그러나 회복력이있는 전립선 암 세포의 경우에도 마찬가지입니다. Ruggero와 팀은 종종 단백질 생산을 증가시키는 유전 적 돌연변이가 하나가 아니라 여러 가지 유전 적 돌연변이를 포함한다고 설명합니다.
그러나 모든 예상과는 달리 전립선 암 종양에서 세포 사멸을 유발하지는 않습니다. 그래서 과학자들은이 암이 어떻게 자신의 완전성을 보호하고 그 방어 메커니즘을 어떻게 방해 할 수 있는가?
이 질문에 답하기 위해 연구자들은 전립선 암에 걸리도록 유 전적으로 조작 된 마우스, 특히 치료 저항성 전립선 암 환자의 거의 절반에서 발견 된 한 쌍의 유전 적 돌연변이를 나타내는 종양을 연구했습니다.
이러한 돌연변이는 MYC 종양 유전자 (암의 성장을 촉진)의 과발현을 촉진하고 유전자 PTEN (종양 억제와 관련이 있음)의 발현을 억제합니다.
그러나 놀랍게도 이러한 돌연변이를 나타내는 전립선 암은 단 하나의 돌연변이만을 나타내는 덜 공격적인 유형의 암과 달리 단백질 합성 수준이 낮았습니다.
연구 공동 저자 인 Crystal Conn은 "우리가 예상 한 것과 전혀 다르기 때문에 이것이 실제로 발생하는지 이해하려고 6 개월을 보냈습니다."라고 고백합니다.
실험용 뇌 약물이 효과적 임
Conn이 결국 이해 한 것은 MYC와 PTEN의 발현을 제어하는 돌연변이 쌍이 결합되었을 때 세포 수준에서 "전개 된 단백질 반응"이라는 것을 활성화한다는 것입니다.
이 반응은 암세포가 단백질 합성 수준을 낮춤으로써 세포 스트레스에 저항 할 수있게합니다. 이는 단백질 생산을 촉진하는 eIF2a라는 단백질을 P-eIF2a라는 다른 종류의 단백질로 전환함으로써 가능합니다. 이것은 반대 효과가 있습니다 : 합성을 하향 조절하는 것입니다.
인간 전립선 암 종양에 대해 수행 된 추가 분석은 높은 수준의 P-eIF2a가 회복력있는 형태의 암 환자에서 부정적인 건강 결과의 강력한 예측 인자라는 것을 보여주었습니다.
그래서 연구진은 P-eIF2a 생성을 차단하면 세포 스트레스에 대한 암세포의 반응이 바뀌고 세포사에 취약해질 수 있는지 테스트하기로 결정했습니다.
그들은 통합 스트레스 반응 억제제 (ISRIB)라고하는 분자가 P-eIF2a의 효과를 역전시킬 수 있다는 것을 발견 한 UCSF의 Peter Walter와 협력했습니다.
ISRIB는 이전에 암 치료에 유용한 도구로 간주되지 않았습니다. 대신 Walter와 그의 실험실은 설치류의 심각한 뇌 손상의 영향을 역전시킬 수있는 약물로 사용했습니다.
그러나이를 수행하는 메커니즘은 아마도 영향을받은 뉴런에서 단백질 합성을 상향 조절하는 것입니다.
‘아름다운 과학 작품’
새로운 연구에서 Conn과 그녀의 팀은 전립선 암에 걸린 쥐에게 ISRIB를 투여했습니다. 그들은 또한 시험관 내에서 인간 전립선 암 세포주에 대해 테스트했습니다.
결과는 유망했습니다. 이 분자는 유전 적 돌연변이가 결합 된 공격적인 암에서 높은 속도의 단백질 합성을 회복하여 지속적인 세포 스트레스에 노출되어 세포 사멸 또는 세포사를 유발합니다.
또한 연구진은 ISRIB가 암 조직을 둘러싼 건강한 세포에 영향을 미치지 않음을 확인했습니다.
그런 다음 연구팀은 인간 전립선 암 조직 이식을받은 마우스에 대해 몇 가지 실험을 수행했습니다.이 과정은 "환자 유래 이종 이식"으로 알려져 있습니다.
그들은 MYC / PTEN 돌연변이를 가진 공격적인 종양 샘플을받은 동물이 ISRIB에 매우 잘 반응하고 그들의 종양이 급격히 줄어들 었다는 것을 발견했습니다.
덜 공격적인 전립선 암 종양 이식을받은 마우스는 일시적인 종양 성장 둔화만을 경험했습니다.
Conn은“이러한 실험은 ISRIB로 P-eIF2a 신호를 차단하는 것이 종양 진행을 늦추고 이미 진행되었거나 전이 된 세포를 죽이는 것을 보여줍니다.
공동 저자 인 Peter Carroll은“이것은 매우 진행된 전립선 암 남성에게 긴급히 필요한 새로운 치료 전략으로 이어질 수있는 아름다운 과학적 연구입니다.”라고 덧붙입니다.
