돌파구 : 연구원들이 알츠하이머 유전자를 수정
획기적인 연구에 따르면 처음으로 알츠하이머 병에 대한 가장 잘 알려진 유전 적 위험 요소가 인간의 뇌 세포에 징후를 유발하는 방법을 보여줍니다. 또한 과학자들은 유전자를 수정하고 유해한 영향을 제거했습니다.
알츠하이머 발병에서 아포 지단백 (APOE) 유전자의 복잡한 역할은 광범위하게 연구되었습니다.
예를 들어, 연구자들은 APOE4 유전자 변이를 한 개만 보유하면 알츠하이머 발병 위험이 2 ~ 3 배 증가한다는 사실을 알고 있습니다.
그리고이 유전 적 변이의 사본이 두 개 있으면 사람들은 12 배 더 높은 위험에 처하게됩니다.
일반적으로 APOE의 역할은 동일한 이름의 단백질을 만드는 방법을 제공하는 것입니다.
지방과 결합하여 APOE는 지단백질을 생성하여 혈류를 통해 콜레스테롤 수치를 전달하고 조절합니다.
그러나 E4 버전의 유전자는 특히 뇌에 손상을주는 것으로 보이며, 여러 연구에서이 유전자 변이가 독성 아밀로이드 베타 및 타우 축적의 위험을 증가 시킨다는 것을 보여줍니다.
하지만 그 이유는 무엇입니까? 이 유전자의 E4 변종이 다른 변종보다 훨씬 더 해로운 이유는 무엇입니까?
캘리포니아 주 샌프란시스코에있는 글래드스톤 연구소의 연구원들은이 사실을 알고 싶어했습니다. 그들의 연구 결과는 방금 저널에 게재되었습니다. 자연 의학.
인간 세포에서 처음으로 연구 된 APOE4
더 구체적으로, 연구자들은 APOE4 유전자를 매우 파괴적으로 만드는 E3 및 E4 변종 간의 미세하지만 중요한 차이점을 찾고 이해하기를 원했습니다.
연구원들은 APOE3가 일부 기능을 잃게 만드는 E4 변종의 경우일까요? 아니면 더 많은 APOE4가 독성 영향을 미치는 경우입니까?
샌프란시스코 캘리포니아 대학의 신경과 병리학 교수 인 야동 황 박사는이 질문의 중요성을 설명합니다.
"이 질문을 해결하는 것은 근본적으로 중요합니다. 문제를 처리하는 방식이 바뀌기 때문입니다. 단백질의 기능 상실로 인해 손상이 발생한 경우에는 그 기능을 보완하기 위해 단백질 수치를 높이고 싶을 것입니다.”
그러나 단백질의 축적이 독성 기능을 유발한다면, 단백질의 해로운 영향을 차단하기 위해 단백질 생산을 낮추고 자합니다.”
이를 알아 내기 위해 연구진은 인간 세포의 질병을 모델링하여 처음으로 인간 뇌 세포에 대한 APOE4의 효과를 조사했습니다. 황 박사는 질병 모델의 변화 그 자체가 알츠하이머 연구에있어 큰 진전이었던 이유를 설명합니다.
"많은 약물이 마우스 모델에서 아름답게 작동하지만 지금까지 모두 임상 시험에서 실패했습니다. 이 분야의 한 가지 우려는 이러한 마우스 모델이 실제로 인간의 질병을 모방하는 정도였습니다.”
생쥐와 인간 : 연구 결과 차이점 발견
두 개의 APOE4 유전자를 보유한 알츠하이머 환자의 피부 세포에 줄기 세포 기술을 적용한 Huang 박사와 그의 팀은 뉴런을 만들었습니다.
연구진은 또한 알츠하이머 병이없고 APOE3 유전자의 두 복사본을 가진 사람들의 피부 세포를 사용하여 뇌 세포를 만들었습니다.
과학자들은 인간의 뇌 세포에서 APOE4 단백질이 "병원성 형태"를 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 즉, 그것이 제대로 기능하지 못하게하는 비정상적인 형태를 가지고있어 일련의 질병을 유발하는 문제를 일으 킵니다.
즉, "APOE4를 발현하는 뉴런은 더 높은 수준의 타우 인산화를 가졌다"고 저자들은 "아밀로이드 -β 펩타이드의 증가 된 생산과 관련이 없었으며, […] GABA 성 뉴런 퇴화를 나타냈다"고 썼다.
중요하게도 그들은 "APOE4가 인간의 [아밀로이드-베타] 생산을 증가 시켰지만 마우스, 뉴런에서는 증가하지 않았다"는 사실도 발견했습니다.
첫 번째 연구 저자 인 Chengzhong Wang은“아밀로이드 베타에 대한 APOE4의 효과에는 중요한 종 차이가 있습니다.
“증가 된 아밀로이드 베타 생산은 마우스 뉴런에서 볼 수 없으며 약물 효능과 관련하여 마우스와 인간 사이의 불일치를 잠재적으로 설명 할 수 있습니다. 이것은 미래의 약물 개발에 매우 중요한 정보가 될 것입니다.”
왕 청종
결함이있는 유전자 수정
다음으로 Huang 박사와 팀은 APOE3의 손실 또는 APOE4의 축적이 질병의 원인인지 알아보고자했습니다.
그래서 그들은 단백질의 E3 또는 E4 변이체를 생성하지 않은 뉴런을 APOE4가 추가 된 세포와 비교했습니다.
전자는 계속 정상적으로 행동했지만 APOE4를 추가하면 알츠하이머와 유사한 병리가 발생했습니다. 이것은 질병을 일으키는 것이 APOE4의 존재라는 사실을 확인했습니다.
마지막 단계로 황 박사와 그의 팀은 결함이있는 유전자를 고칠 방법을 찾았습니다.이를 위해 이전에 개발 된 APOE4 "구조 교정기"를 적용했습니다.
소위 구조 교정기는 동일한 Huang 박사가 이끄는 이전 연구에서 APOE4의 구조를 변경하여 공격적이지 않은 APOE3처럼 보이고 행동하는 것으로 나타났습니다.
이 화합물을 인간 APOE4 뉴런에 적용하면 결함이 수정되어 질병의 징후를 제거하고 정상적인 세포 기능을 회복하며 세포가 더 오래 살도록 돕습니다.
연구원들은 다음과 같이 결론을 내립니다.
"소분자 구조 교정기를 사용한 APOE4 발현 뉴런의 치료는 해로운 효과를 개선하여 APOE4의 병원성 형태를 교정하는 것이 APOE4 관련 [알츠하이머 병]에 대한 실행 가능한 치료 방법임을 보여주었습니다."
