알츠하이머 병 : 뇌 면역 세포가 새로운 치료 목표를 제공 할 수 있습니다
알츠하이머 병의 특징 중 하나는 뇌에서 타우 단백질의 엉킴이 뭉친다는 것입니다. 이제 생쥐를 대상으로 한 새로운 연구에 따르면 microglia라고하는 일종의 뇌 면역 세포가 타우 응집과 관련된 조직 손상을 유발한다고합니다.
알츠하이머 병 환자의 뇌 스캔 결과 건망증과 혼돈에 수반되는 뇌 손상이 타우 엉킴이 덩어리로 융합되기 시작한 직후에 가시화된다는 사실이 밝혀졌습니다.
최근 Journal of Experimental Medicine 논문은 타우 덩어리가 형성되기 시작함에 따라 미세 아교 세포가 어떻게 활성화되는지 설명합니다.
연구 저자들은 또한 microglia를 제거하면 단백질 엉킴을 개발하기 위해 유전자 변형 된 마우스의 뇌에서 타우 관련 손상이 크게 감소 함을 보여주었습니다.
그들은이 발견이 타우 관련 뇌 손상이 인간에게 유발하는 치매를 지연시키는 새로운 방법을 제시한다고 제안합니다.
미주리 주 세인트루이스에있는 워싱턴 대학교 의과 대학 신경학과 교수 인 데이비드 M. 홀츠 만 (David M. Holtzman)은“특정 방법으로 미세 아교 세포를 표적으로 삼아 손상을 방지 할 수 있다면 그렇게 될 것이라고 생각합니다. 치료법을 개발하는 데 정말 중요하고 전략적이며 새로운 방법이되어야합니다.”
독성 단백질 및 뇌 조직 파괴
알츠하이머는 뇌 조직을 파괴하는 질환입니다. 과학자들은 이러한 일반적인 형태의 치매가 어떻게 발생하는지 정확히 알지 못하지만, 타우와 베타-아밀로이드 단백질이라는 두 가지 주요 용의자가 있습니다.
부검 증거에 따르면 대부분의 사람들은 나이가 들면서 베타-아밀로이드 및 타우 엉킴의 플라크가 발생합니다. 그러나 알츠하이머 병이있는 사람들은 더 많은 질병을 가지고있는 것 같습니다. 또한 이러한 단백질은 뇌의 기억 영역에서 시작하여 확산되는 예측 가능한 패턴으로 축적되는 경향이 있습니다.
건강한 뇌에서 타우 단백질은 뇌의 통신 시스템을 구성하는 신경 세포 인 뉴런의 기능을 지원합니다. 이 단백질은 뉴런이 분자와 영양소를 운반하는 데 도움이되는 구조 인 미 세관을 안정화시킵니다.
그러나 타우 단백질은 비정상적으로 행동하고 뉴런을 파괴하고 죽이는 독성 덩어리에 모일 수도 있습니다.
이것은 알츠하이머뿐만 아니라 만성 외상성 뇌병증과 같은 다른 진행성 뇌 질환에서도 발생합니다. 이것은 반복되는 머리 부상 후 권투 선수와 축구 선수에게 자주 발생하는 상태입니다.
새로운 연구는 타우 응집 과정에서 미세 아교 세포의 역할에 관한 것입니다. Microglia는 중추 신경계 (CNS)에 상주하고 성장, 발달 및 기능을 안내하는 면역 세포입니다.
microglia의 양날 역할
이전 연구에서 Holtzman 교수와 동료들은 CNS를 보호하는 것으로 보이는 미세 아교 세포와 타우 사이의 관계를 이미 밝혀 냈습니다. 그들은 면역 세포가 독성 형태의 단백질 형성을 제한하는 능력을 가지고 있음을 발견했습니다.
그러나 그들이 본 것은 또한 관계가 양날이 될 수 있다고 의심하게 만들었다.
질병의 후기 단계에서 타우 엉킴을 제거하려는 microglia의 시도는 인접한 뉴런에 해를 끼칠 수있는 것으로 보입니다.
그래서 팀은 쉽게 덩어리로 형성되는 인간 타우를 생성하는 유전자 변형 마우스를 사용하여 미세 아교 세포-타우 관계를 자세히 살펴보기로 결정했습니다.
이 생쥐는 보통 6 개월에 타우 엉킴이 발생하고 약 9 개월에 뇌 손상 증상을 보입니다.
일부 생쥐는 또한 인간의 변종을 가지고 APOE 알츠하이머 발병 위험을 12 배까지 증가시키는 유전자. 팀은 이전에이 변종이 APOE4, 뉴런에 대한 타우의 독성을 크게 증가시킵니다.
생쥐가 생후 6 개월이되었을 때 연구진은 일부를 따로 가져와 뇌의 미세 아교 세포를 감소시키는 화합물로 3 개월 동안 식단을 보충했습니다. 그들은 효과를 비교할 수 있도록 나머지에게 위약을주었습니다.
뇌 손상에 필수적인 미세 아교 세포의 존재?
생쥐가 9.5 개월이되었을 때 연구자들은 그들의 뇌를 조사하고 비교했습니다. 그들은 미세 아교 세포의 존재가 뇌 수축에 상당한 차이를 가져온다는 것을 발견했습니다.
타우 엉킴과 높은 위험이있는 마우스 APOE4 미세 아교 세포 고갈 보충제를 투여하지 않은 유전자는 심각한 뇌 수축을 보였다.
이 결과는 뇌 손상이 발생하기 위해 microglia가 존재해야 함을 시사합니다.
대조적으로, 보충제를 섭취 한 결과 미세 아교 세포의 부재는 엉킴 경향이있는 마우스의 뇌 수축을 거의 일으키지 않았습니다. APOE4 위험 유전자.
또한 그들의 뇌는 건강 해 보였고 독성 타우의 증거가 거의 나타나지 않았습니다.
팀은 또한 삭제 된 엉킴 경향이있는 마우스 APOE 유전자는 뇌 수축이 거의 없었고 독성 타우의 징후가 거의 나타나지 않았습니다.
추가 실험 결과 APOE 미세 아교 세포를 유발하는 것으로 보입니다. 이런 식으로 활성화되면 미세 아교 세포는 뇌 조직을 파괴하는 독성 타우 엉킴의 발달을 유도한다고 연구원들은 제안합니다.
‘미 교세포가 신경 퇴화를 유도합니다.’
홀츠 만 교수 연구실의 박사후 연구원 인 첫 번째 연구 저자 인 Yang Shi, Ph.D.는 "미 교아 교세포가 신경 퇴화를 유도합니다. 아마도 염증 유발 신경 세포의 죽음을 통해"라고 말합니다.
"하지만 그럴 경우에도 미세 아교 세포가 없거나 미세 아교 세포가 있지만 활성화 할 수없는 경우 유해한 형태의 타우는 진행 단계로 진행되지 않고 신경 학적 손상을받지 않습니다." 그녀는 덧붙인다.
이러한 결과는 미세 아교 세포가 신경 변성에 중요한 역할을하며 알츠하이머 병 및 기타 신경 퇴행성 질환의 치료에 유용한 표적이 될 수 있음을 시사합니다.
연구팀이 쥐의 뇌에서 미세 아교 세포를 줄이기 위해 사용한 화합물은 인간에게 사용하기에 적합하지 않지만 약물 개발의 출발점으로 작용할 수 있습니다.
도전은 건강보다는 질병을 선호하기 시작하는 시점에서 미세 아교 세포를 표적으로 삼는 방법을 찾는 것입니다.
"만약 우리가 질병의 신경 퇴행 단계 초기에 미세 아교 세포를 비활성화시키는 약물을 찾을 수 있다면, 그것은 사람들에게 절대적으로 평가할 가치가있을 것입니다."
David M. Holtzman 교수
