ALS : '독성'단백질이 뉴런을 보호하는 방법
연구자들은 근 위축성 측삭 경화증에서 역할을하는 것으로 알려진 SOD1이라는 단백질의 메커니즘을 조사했으며 몇 가지 놀라운 발견을 발견했습니다.
과학자들은 SOD1의 작은 응집체가 신경 질환을 유발할 수 있지만 더 큰 응집체가 실제로 뉴런을 보호하는 데 도움이 될 수 있음을 발견했습니다.
수석 연구 저자 Cheng Zhu, Ph.D. — 노스 캐롤라이나 대학교 채플 힐 (UNC- 채플 힐)에서 — 그리고 동료들은 최근에 그들의 결과를 국립 과학 아카데미의 회보.
루게릭 병으로도 알려진 근 위축성 측삭 경화증 (ALS)은 미국에서 약 14,000 ~ 15,000 명의 사람들에게 영향을 미치는 것으로 추정되는 신경 퇴행성 질환입니다.
ALS에서는 수의근 운동을 제어하는 신경 세포 인 운동 뉴런이 점차 악화됩니다. 질병이 진행됨에 따라 증상이 악화되고이 질환이있는 사람들은 결국 걷고, 말하고, 숨을 쉴 수 없게됩니다.
ALS에 대한 치료법은 없으며 대부분의 환자는 호흡 부전으로 사망합니다. 이것은 증상 발병 후 3 ~ 5 년 이내에 가장 일반적으로 발생합니다.
ALS의 정확한 원인은 아직 명확하지 않지만 연구자들은 SOD1 유전자의 돌연변이를 가능한 원인으로 확인했습니다.
연구에 따르면 이러한 돌연변이는 독성 SOD1 단백질을 생성하고 운동 뉴런을 파괴 할 수있는 섬유질 응집체를 형성한다고합니다.
삼량 체, 원 섬유 및 뉴런
Zhu와 동료들이 설명했듯이, SOD1 단백질에 의해 형성되는 섬유질 응집체에는 두 가지 유형이 있습니다. SOD1 단백질 몇 개로 만 이루어진 작은 응집체; 및 여러 SOD1 단백질을 포함하는 더 큰 응집체 또는 피 브릴.
이전 연구에서 연구팀은 단 3 개의 SOD1 단백질로 구성된 섬유 응집체 ( "트리머"라고 함)가 운동 뉴런과 유사한 세포를 파괴 할 수 있음을 발견했습니다. 그러나 더 큰 원 섬유의 독성에 대한 증거는 드물며, 많은 연구에서 이들이 뉴런에 해를 끼친다는 것을 보여주지 못했습니다.
더욱이 팀은 운동 뉴런에서 더 큰 섬유질 응집체를 제거하기 위해 개발 된 약물이 임상 시험에서 성공하지 못한 것으로 나타났습니다.
이것은 의문을 불러 일으 킵니다 : 더 큰 섬유질 응집체입니다 정말 신경 세포 사망 원인? 이를 알아 내기 위해 Zhu와 동료들은 트리머와 더 큰 원 섬유가 뉴런에 미치는 영향을 비교하기 시작했습니다. 그러나 이것이 어려움이없는 것은 아닙니다.
Zhu는“한 가지 문제는 삼 합체와 같은 작은 구조가 더 큰 구조를 형성하는 과정에서 일시적으로 만 존재하는 경향이 있다는 것입니다.”라고 말합니다.
"그러나 우리는 삼량 체 구조를 안정화시키는 SOD1 돌연변이와 더 작은 구조를 희생시키면서 더 큰 원 섬유의 생성을 촉진하는 또 다른 돌연변이를 찾을 수있었습니다."라고 그는 덧붙입니다.
“그래서 우리는이 두 종류의 단백질의 효과를 분리 할 수있었습니다.”
더 큰 원 섬유는 파괴하지 않고 보호합니다.
연구팀은 ALS 환자에서 파괴되는 운동 뉴런을 모방 한 세포에 대한 돌연변이 SOD1 단백질의 효과를 평가했습니다.
정상 SOD1 단백질을 보유한 운동 뉴런 유사 세포와 비교하여 과학자들은 주로 삼량 체를 형성하는 돌연변이 SOD1 단백질이 운동 뉴런 유사 세포를 죽였다는 것을 발견했습니다.
Zhu는“다양한 SOD1 돌연변이 체를 살펴보면 독성 정도가 삼량 체 형성 정도와 상관 관계가 있음을 관찰했습니다.
그러나 그들은 돌연변이 SOD1이 단백질을 생산하여 삼량 체를 억제하는 더 큰 원 섬유를 형성 할 때 운동 뉴런 유사 세포의 기능이 정상 SOD1 세포와 비슷하다는 것을 발견했습니다. 이것은 더 큰 원 섬유가 뉴런을 파괴하는 것이 아니라 보호한다는 것을 의미합니다.
연구자들에 따르면, 이러한 발견은 뇌에서 섬유소 형성을 촉진하는 것이 SOD1 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 ALS에 대한 잠재적 인 치료가 될 수 있음을 나타냅니다.
그리고 가능한 이점은 ALS에 국한되지 않을 수 있습니다. 파킨슨 병과 알츠하이머 병을 포함한 수많은 신경 퇴행성 질환은 원 섬유 형 응집체에 의해 유발됩니다.
"SOD1 관련 ALS가 모든 ALS 사례의 작은 부분을 나타내지 만, SOD1 응집에서 신경 독성의 기원을 밝히는 것은 전체 종류의 신경 퇴행성 질환의 근본적인 원인을 밝힐 수 있습니다."
선임 저자 Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
연구진은 이제 돌연변이 SOD1 단백질이 삼량 체를 생성하는 방법에 대해 자세히 알아 내고 그 형성을 차단할 수있는 약물을 식별 할 계획입니다.
