암 : 새로운 화합물이 화학 요법을 강화하고 치료 저항성을 예방합니다.
연구자들은 암세포가 화학 요법으로부터 스스로를 방어하는 것을 막을 수있는 방법을 찾았을 것입니다. 새로운 마우스 연구에서 DNA 복구 경로를 차단하면 암세포가 생존하거나 치료에 저항하는 것을 막았습니다.
캠브리지에있는 MIT (Massachusetts Institute of Technology)의 미국 암 학회 생물학 연구 교수 인 Graham Walker는 새 논문의 선임 저자 중 한 명입니다.
이전 연구에서 Walker 교수는 화학 요법의 손상을 방지하기 위해 암세포가 의존하는 DNA 복구 과정을 연구했습니다. 이 과정을 TLS (translesion synthesis)라고합니다.
연구원들이 설명했듯이 건강한 세포는 일반적으로 DNA 손상을 정확하게 제거하여 DNA를 복구 할 수 있습니다.
그러나 세포가 암이되면 더 이상이 정상적인 복구 시스템에 의존 할 수 없습니다. 대신 덜 정확한 TLS를 사용합니다.
특히 TLS는 특수한 TLS DNA 중합 효소를 사용합니다. 중합 효소는 DNA를 복제 할 수있는 효소입니다. 정상적인 DNA 중합 효소는 DNA를 정확하게 복사하지만 TLS DNA 중합 효소는 손상된 DNA를 덜 정확한 방식으로 복제합니다.
화학 약물이 강화가 필요한 이유
이 "불완전한"DNA 복제 과정은 본질적으로 암세포가 미래의 DNA 손상 치료에 저항하도록 만드는 돌연변이로 이어집니다.
“이러한 TLS DNA 중합 효소는 오류가 발생하기 쉬우므로 시스플라틴과 같은 약물에 의해 유발되는 거의 모든 돌연변이에 책임이 있습니다.
시스플라틴은 "방광암, 두 경부암, 폐암, 난소 암, 고환암"을 포함한 다양한 형태의 암을 치료하기 위해 의사가 처방하는 화학 요법 약물입니다.
그것은 DNA 복구를 방해하고 DNA 손상을 일으키고 결국 암세포 사멸을 유도함으로써 작동합니다.
그러나 암세포는 종종 시스플라틴에 내성이 있습니다. 이 약물은 또한 "심각한 신장 문제, 알레르기 반응, 감염에 대한 면역력 저하, 위장 장애, 출혈 및 청력 상실"과 같은 수많은 부작용이 있습니다.
이것이 새로운 연구에서 과학자들이이 약의 힘을 높이기 위해 시작한 이유입니다. Hemann은 "우리가 사용하는 이러한 최전선 화학 요법을 통해 치료하지 않으면 악화된다는 사실은 잘 알려져 있습니다."라고 Hemann은 말합니다.
"우리는 치료 효과를 높이기 위해 노력하고 있으며, 또한 반복 투여시 종양이 치료에 반복적으로 민감하도록 만들고 싶습니다."라고 덧붙였습니다.
노스 캐롤라이나 더럼에있는 듀크 대학교 생화학 교수 인 페이 저우와 듀크 대학교 화학과 교수 인 홍지 용도이 새로운 연구의 선임 저자로 현재 저널에 실렸다. 세포.
10,000 개 중 1 개 약물이 시스플라틴을 향상시킵니다.
Hemann, Prof. Walker 및 그들의 동료들은 거의 10 년 전에 수행 한 몇 가지 이전 연구로 시작했습니다.
당시 그들은 TLS에서 작용하는 메커니즘을 분석 한 두 가지 연구를 발표했습니다. 그들은 cisplatin이 작동하려면 TLS가 중단되어야한다는 것을 보여주었습니다.
특히, 그들은 RNA 간섭을 사용하여 TLS 중합 효소 Rev1의 발현을 감소 시키면 약물 시스플라틴이 마우스 모델에서 림프종 및 폐암과 싸우는 데 훨씬 더 효과적이어서 재발하는 종양이 치료 내성이되는 것을 방지한다는 것을 발견했습니다.
새로운 연구에서 그들은 TLS 과정을 방해 할 가능성이있는 약 10,000 개의 약물 화합물을 스크리닝했습니다.
그들은 마침내 Rev1에 단단히 결합하고 TLS 발생에 필요한 다른 중합 효소 및 단백질과의 상호 작용을 막는 약물을 발견했습니다.
연구진은 다양한 유형의 인간 암세포에서이 화합물을 시스플라틴과 조합하여 테스트했으며이 조합이 화학 약물 단독보다 더 많은 암세포를 파괴한다는 것을 발견했습니다.
또한, 살아남은 암세포는 치료에 저항 할 수있는 새로운 돌연변이를 형성 할 가능성이 적었습니다.
연구 공동 저자이자 MIT 박사후 연구원 인 Nimrat Chatterjee는“이 새로운 [TLS] 억제제는 암세포가 치료에 저항 할 수있는 돌연변이 유발 능력을 표적으로 삼기 때문에 잠재적으로 암이 새로운 것에서 계속 진화하는 암 재발 문제를 해결할 수 있습니다. 돌연변이와 함께 암 치료에 큰 도전이됩니다.”
화합물 '암세포 살상 증가'
다음으로, 과학자들은 인간 암세포를 가진 흑색 종의 마우스 모델에서 약물 조합을 테스트했으며 과학자들이 시스플라틴 단독보다 약물 조합으로 치료했을 때 종양이 훨씬 더 줄어들 었다는 것을 확인했습니다.
"이 화합물은 시스플라틴으로 세포 사멸을 증가 시켰고 돌연변이 유발을 막았습니다. 이것이 우리가이 경로를 차단하는 것으로 예상했던 것입니다."
Graham Walker 교수
앞으로 연구원들은이 조합의 효과 뒤에있는 메커니즘을 조사 할 계획입니다. 그들은 인간에게 테스트를 시작하는 것을 목표로합니다.
Hemann은“이것은이 병용 요법이 어떤 상황에서 특히 효과가 있을지 파악하는 미래의 주요 목표입니다.”라고 말합니다.
“우리는 이것이 어떻게 작용하고 언제 작용하는지에 대한 우리의 이해가 이러한 화합물의 임상 개발과 일치하기를 바랍니다. 그래서 그들이 사용될 때까지 우리는 그들이 어떤 [사람]에게 주어져야 하는지를 이해할 것입니다 .”
