암 : 약물 내성 종양의 새로운 표적 발견
라파 마이신과 같은 작용을하는 약물은 종양이 암에 내성이 있기 때문에 많은 암에 대해 제한적인 효과를 나타냅니다. 이제 세포 성장 메커니즘의 발견은 일부 암에서 이러한 저항성을 극복하는 신약으로 이어질 수 있습니다.
이 메커니즘은 라파 마이신 복합체 3 (mTORC3)의 포유류 표적이라고하는 이전에 알려지지 않은 단백질 복합체를 포함합니다.
테네시 주 멤피스에있는 St. Jude Children ’s Research Hospital의 과학자들은 실험을 할 때 우연히 발견했습니다.
그들의 연구는 현재 저널에 실린 논문의 주제입니다. 과학 발전.
“이 새로운 복합물은 지난 25 년 동안 mTOR 복합물이 연구 되었음에도 불구하고 누구의 레이더 화면에도 나타나지 않았습니다.”라고 병원의 유전학 부서장 인 수석 연구 저자 인 Gerard C. Grosveld는 설명합니다.
그와 그의 팀은이 발견을 중요한 세포 성장 메커니즘에 대한 이해의 "패러다임 전환"이라고 설명하고 "항암 약물 개발을위한 새로운 목표"를 제공한다고 선언합니다.
세포 성장 조절제
라파 마이신 (mTOR)의 효소 포유류 (또는 기계 론적) 표적은 중요한 세포 과정의 제어에 중요한 역할을합니다. 그것은 성장을 조절하고 평형 상태를 유지합니다.
mTOR의 비정상적인 활성화는 질병의 "증가하는 수"의 요인으로 나타납니다. 암뿐만 아니라 여기에는 신경 퇴행, 제 2 형 당뇨병, 비만이 포함됩니다.
암에서 비정상적인 mTOR 활성화는 종양 성장을 촉진합니다. 라파 마이신과 이와 유사한 작용을하는 약물 (라파 로그라고 함)은 mTOR를 차단하여이를 막도록 설계되었습니다.
그러나 대부분의 rapalog는 종양 세포가 암에 저항하기 때문에 암에 제한적인 영향을 미칩니다.
과학자들은 mTOR가 mTORC1과 mTORC2라는 두 가지 큰 단백질 복합체 내에서 광범위한 영향을 미친다는 사실을 이미 밝혔습니다.
그러나 Grosveld와 그의 팀은 최근에 세 번째 mTOR 단백질 복합체가있을 수 있으며 ETV7이라는 전사 인자 단백질이이를 조립했다는 증거를 발견했습니다.
이것을 제안한 실험은 또한과 활성 ETV7이과 활성 mTOR와 관련이 있음을 보여주었습니다.
ETV7은 mTORC3를 조립합니다.
연구진은 게놈 암 데이터의 여러 소스를 검색하여 여러 유형의 암에서 많은 비율의 사례에서 ETV7이 비정상적으로 과발현되었음을 밝혔다.
연구팀은 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 급성 림프 아 구성 백혈병, "소아 고형 종양", 수 모세포종이라고하는 소아 뇌종양의 일종 및 간암에서 ETV7 과발현을 발견했습니다.
그 후, 그들은 세포 배양 테스트를 수행했으며 ETV7이 mTOR를 과도하게 활성화시키고 이것이 세포 성장을 가속화한다는 것을 발견했습니다.
그러나 과학자들은 ETV7이 단백질 복합체 mTORC1 또는 mTORC2의 일부로 이것을 수행하지 않는 것으로 보인다는 사실에 미스터리했습니다.
결국, 또 다른 일련의 실험 후에, 그들은 ETV7이 mTORC3라는 이름을 할당 한 별개의 mTOR 단백질 복합체의 어셈블리를 조정하고 있음을 발견했습니다.
라파 마이신 내성 제거
이 실험은 mTORC1도 mTORC2도 ETV7을 포함하지 않았으며 mTORC3가 라파 마이신에 완전히 내성이 있음을 확인했습니다.
그런 다음 과학자들은 라파 마이신에 내성이있는 종양 세포에서 ETV7을 삭제하면 약물에 취약하다는 것을 입증했습니다.
근육에 종양이 발생하도록 유전자 조작 된 마우스를 대상으로 한 최종 테스트 결과 mTORC3 생산이 종양을 더 공격적으로 만들고 성장 속도를 높인 것으로 나타났습니다.
연구원들은 이제 ETV7을 표적으로 삼아 mTORC3를 차단하는 약물을 찾을 계획입니다. 그들은 그러한 약물을 mTORC1 및 mTORC2를 표적으로하는 약물과 결합하면 많은 암이 다른 방법으로는 내성이있는 라팔 로그에 취약해질 수 있다고 제안합니다.
"우리는 mTORC3의 존재에 대한 확실한 데이터를 개발했으며 이제 우리는 단지의 구성 요소를 분리하고 식별하려고합니다."
Gerard C. Grosveld
